Après un enseignement de la mécanique à Lille, il reviendra à Paris (1892) où il obtiendra en 1883, la chaire de mathématiques générales à l'E.N.S. 

Il fut élu à l'Académie des sciences en 1880. 

En 1910, il entre en politique, il est d'abord élu député (radical socialiste) de Paris.

Il est nommé Ministre de l’instruction publique dans le gouvernement présidé par Aristide Briand en octobre 1915. Il se distingue notamment par la multiplication des colonies de vacances et des écoles de plein air.  Son attention est aussi portée sur la santé des pupilles de la nation et sur la modification des statuts de l’Œuvre des pupilles qui s'occupera désormais non seulement des orphelins mais de tous les enfants en difficulté.

Il devient Ministre de la guerre en mars 1917, puis Président du Conseil en septembre. Il est remplacé deux mois plus tard par Georges Clemenceau.

Il est réélu député en 1919. Il fut l'un des fondateurs du Cartel des gauches. Il devient le 9 juin 1924 président de la Chambre. 

Paul Painlevé fut candidat à la présidence de la République, après la démission d'Alexandre Millerand, mais fut battu par Gaston Doumergue. Il est réélu Président de la Chambre puis nommé, le 17 avril 1925, Président du Conseil en remplacement d’Edouard Herriot.

Renversé le 22 novembre de la même année, il va devenir  Ministre de la guerre de 1925 à 1929 (avec une interruption de 3 semaines en juin 1926).  C'est à lui que l'on doit le projet de financement de la future Ligne Maginot, une ligne de fortifications aux frontières nord-est de la France  dont les études et les premiers travaux débutaires dès 1927. 

Il cédera le Ministère de la guerre à André Maginot. Le 14 janvier 1930 sous le Ministère d'André Maginot la loi de financement de ce programme de fortification sera votée au parlement.

Confiant dans l'avenir de l'aéronautique naissante, il encouragea les recherches en ce domaine et son dernier poste ministériel fut  celui de l'Air.

En tant que mathématicien, dans le cadre de ses recherches en mécanique des fluides, ses travaux portèrent principalement sur les systèmes d'équations différentielles et leurs singularités, les fonctions elliptiques, l'analyse complexe.

Paul Painlevé décéda en octobre 1933. Après des funérailles nationales, il fut inhumé au Panthéon

Paul Painlevé